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- 研究確定了激活細胞遷移的“傳感器”
- 來源：賽斯維傳感器網(wǎng) 發(fā)表于 2020/12/1
分子動力學(xué)模擬提供了力誘導(dǎo)FAK活化的原子細節(jié)。從FAK（1）的自抑制構(gòu)象開始，力誘導(dǎo)一系列變化，從而導(dǎo)致FAK（2-4）完全開放和活躍。
細胞骨架是一種結(jié)構(gòu)，不僅可以幫助細胞維持其形狀和內(nèi)部組織，還可以使它們執(zhí)行功能，例如向遠離其起源的位置移動和遷移。遷移是癌細胞擴散到另一個器官或組織（轉(zhuǎn)移）的重要組成部分。
迄今為止，這種關(guān)聯(lián)還沒有被完全理解。細胞骨架產(chǎn)生的機械力如何轉(zhuǎn)化為控制細胞遷移的生化信號？Daniel Lietha在西班牙國家癌癥研究中心（CNIO）工作期間，領(lǐng)導(dǎo)了一項國際研究，以回答這個問題。這項發(fā)表在《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS）上的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AK蛋白是一個關(guān)鍵分子，可響應(yīng)細胞骨架產(chǎn)生的力，激活調(diào)節(jié)細胞粘附和遷移的生化信號。這些發(fā)現(xiàn)拓寬了腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的知識。
黏著斑激酶（FAK）存在于細胞骨架中，并將細胞錨定在其外部環(huán)境的組成部分上。該研究的共同通訊作者Lietha解釋說：“這是一種信號分子，是細胞骨架中肌動蛋白絲收縮所產(chǎn)生的力所激活的結(jié)構(gòu)中的關(guān)鍵�！� “直到現(xiàn)在，還不清楚FAK是否可以充當(dāng)細胞運動所需的這些力的傳感器。基于FAK是這樣的傳感器的假設(shè)，我們進行了研究�！�
研究人員使用原子力光譜法來模擬肌動蛋白絲在細胞骨架中收縮產(chǎn)生的力。他們發(fā)現(xiàn)FAK改變了對這些力量的反應(yīng)。這些變化之一與FAK激活細胞遷移所涉及的生化信號時所采用的形狀有關(guān)。
原子力光譜技術(shù)是一種研究受力下標(biāo)本行為的技術(shù)，包括完整的細胞和單個分子。Lietha說：“實際上，我們使用了LMU的Hermann Gaub團隊率先采用的這項技術(shù)的特定配置，其靈敏度和精確度可以對單個分子進行高精度的測量�！�
由于這項技術(shù)，研究人員獲得了有關(guān)FAK的詳細機械信息，再加上其原子結(jié)構(gòu)的知識，可以用力如何誘導(dǎo)結(jié)構(gòu)變化來激活FAK來解釋。HITS的分子生物力學(xué)小組在高性能計算機上模擬了此過程，以獲取這些事件的完整動態(tài)視圖。小組負責(zé)人FraukeGr?ter說：“我們成功地詳細揭示了FAK激活的關(guān)鍵步驟�！� “我們可以證明這種信號蛋白不僅被力量激活，而且在進一步伸展時仍保持活性�！�
細胞的機械環(huán)境會影響其行為。粘著斑激酶充當(dāng)細胞外和細胞內(nèi)框架變化的傳感器。該出版物的第一作者馬格努斯·鮑爾（Magnus Bauer）表示：“在單分子原子力顯微鏡實驗和分子導(dǎo)向動力學(xué)模擬中，我們觀察到了FAK的自抑制復(fù)合物的受力介導(dǎo)的打開，進而激活了激酶�！焙湍侥岷诖髮W(xué)實驗方法LMU的Hermann Gaub小組的研究生。
在細胞中，F(xiàn)AK的機械活化是在細胞骨架和細胞外基質(zhì)之間的壓力下觸發(fā)的。鮑爾說：“使用FAK，似乎我們發(fā)現(xiàn)了第一個非肌肉酶是通過機械力直接激活的�！� “將我們的數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移到細胞系統(tǒng)中，我們認為將生理力轉(zhuǎn)化為生化信號可能是觸發(fā)癌細胞遷移的一種方式�！�
這些是將要深入研究腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)。Lietha說：“在腫瘤中，基質(zhì)的硬化導(dǎo)致通過FAK激活信號通路的力增加，從而強烈促進腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移�！� 基質(zhì)是圍繞腫瘤中的癌細胞并影響其進展的組織。了解基質(zhì)變硬及其在粘附信號激活中的意義與腫瘤浸潤的關(guān)系可以為針對這種機制的療法的開發(fā)提供基礎(chǔ)。
現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)由細胞骨架產(chǎn)生的力促使FAK發(fā)生構(gòu)象變化，需要進一步的研究來測量響應(yīng)機械力的生化信號。
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