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- 研究團(tuán)隊(duì)揭開(kāi)進(jìn)化 GTP 傳感器的秘訣
- 來(lái)源：賽斯維傳感器網(wǎng) 發(fā)表于 2022/5/25
圖形概要。
一個(gè)國(guó)際研究小組發(fā)現(xiàn)了一種促腫瘤激酶如何演變成一種 GTP 傳感器激酶。
由辛辛那提大學(xué)和日本東京大學(xué)、高能加速器研究組織 (KEK)、慶應(yīng)義塾大學(xué)、立教大學(xué)、星大學(xué)、東海大學(xué)和關(guān)西醫(yī)科大學(xué)的研究人員領(lǐng)導(dǎo)，研究結(jié)果于 5 月 2 日發(fā)表在《結(jié)構(gòu)》雜志上.
Atsuo Sasaki 博士是該研究小組的研究員之一，他說(shuō)這些發(fā)現(xiàn)提供了一個(gè)重要的見(jiàn)解，將激酶的 ATP 偏好、G 蛋白的 GTP 識(shí)別和核苷酸特異性的進(jìn)化機(jī)制之間的點(diǎn)聯(lián)系起來(lái)，并可能導(dǎo)致開(kāi)發(fā)一種新的癌癥治療藥物，該藥物利用發(fā)現(xiàn)的結(jié)構(gòu)信息靶向 GTP 傳感器激酶PI5P4Kβ，使其利用 GTP 而不是 ATP。
“基本上，激酶使用 ATP 磷酸化和控制其底物，包括癌癥在內(nèi)的許多疾病都是由激酶的失調(diào)引起的。能夠調(diào)節(jié)激酶活性是對(duì)抗癌癥和多種疾病的核心，”副教授 Sasaki 說(shuō)辛辛那提大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授。
激酶是一種對(duì)各種細(xì)胞過(guò)程至關(guān)重要的酶，包括信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、轉(zhuǎn)錄和代謝。蛋白激酶代表超家族，由人類基因組中的 500 多個(gè)基因組成，磷酸肌醇激酶 (PI-激酶) 和肌醇磷酸激酶 (IP-激酶，包括肌醇激酶) 共享用于 ATP 識(shí)別的結(jié)構(gòu)基序，其次是水解和磷酸轉(zhuǎn)移到它們的底物上。
盡管它們的結(jié)構(gòu)、底物特異性和參與途徑具有非凡的多樣性，但所有這些激酶都使用 ATP 作為生理磷酸鹽供體。然而，Sasaki 說(shuō)，激酶如何以及為什么在其他核苷三磷酸中具有 ATP 偏好仍然很大程度上未知。
“因此，當(dāng)我們發(fā)現(xiàn)磷脂酰肌醇 5-磷酸 4-激酶 β (PI5P4Kβ) 對(duì) GTP 的強(qiáng)烈偏好時(shí)，我們感到很驚訝，”Sasaki 說(shuō)�！拔覀冎暗难芯勘砻�，PI5P4Kβ 充當(dāng)細(xì)胞內(nèi) GTP 傳感器并調(diào)節(jié)腫瘤發(fā)生和應(yīng)激反應(yīng)。但是，我們不知道這種特殊的 GTP 反應(yīng)性是如何獲得的，我的團(tuán)隊(duì)開(kāi)始探索這一點(diǎn)。
“要了解 GTP 依賴的機(jī)制，了解激酶如何識(shí)別 ATP 至關(guān)重要。我們很驚訝沒(méi)有關(guān)于激酶識(shí)別 ATP 機(jī)制的研究，”Sasaki 補(bǔ)充道。
Sasaki 說(shuō)，有 600 多種激酶，包括蛋白質(zhì)和磷酸肌醇激酶，其結(jié)構(gòu)以 ATP 結(jié)合形式解析。但是，這些數(shù)據(jù)是單獨(dú)存放的。盡管針對(duì)癌癥治療的激酶進(jìn)行了廣泛的努力，但激酶如何識(shí)別 ATP 的確切機(jī)制尚不清楚。
多學(xué)科的國(guó)際團(tuán)隊(duì)組織起來(lái)，首先對(duì) 661 種激酶和 128 種利用 GTP 的 G 蛋白進(jìn)行了結(jié)構(gòu)比較，揭示了激酶識(shí)別 ATP 的共同機(jī)制。然后，研究小組使用核磁共振(NMR) 活性測(cè)定和 X 射線結(jié)構(gòu)研究 ，結(jié)合生化和結(jié)構(gòu)分析，研究了 PI5P4Kβ 的 GTP 識(shí)別機(jī)制。
此外，一種稱為片段分子軌道 (FMO) 計(jì)算的技術(shù)使該團(tuán)隊(duì)能夠識(shí)別使 PI5P4Kβ 成為 GTP 反應(yīng)性激酶的關(guān)鍵氨基酸殘基和蛋白質(zhì)-核苷酸相互作用。
利用 ATP 的激酶 PI4P5K 逆轉(zhuǎn)了利用 GTP 的 PI5P4Kβ 進(jìn)化的進(jìn)化逆行突變揭示了一小段序列中的兩個(gè)關(guān)鍵突變，研究人員將其命名為鳥(niǎo)嘌呤有效關(guān)聯(lián) (GEA) 基序，即賦予 PI5P4Kβ GTP 感應(yīng)活性。
“通過(guò)我們的跨國(guó)跨學(xué)科合作和團(tuán)隊(duì)五年多的努力，我們能夠理解激酶利用 ATP 的教條規(guī)則如何能夠推翻 PI5P4Kβ 中的 GTP 偏好，”Sasaki 說(shuō)�！拔覀兒芨吲d繼續(xù)我們對(duì) PI5P4Kβ 的研究，以開(kāi)發(fā)治療方法來(lái)消除增加這種 GTP 傳感器激酶依賴性的癌癥。”
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